广东医学教育网指出，丙泊酚是一种麻醉速效静脉催眠剂。丙泊酚还具有降低颅内压,减少脑耗氧及脑血流量的作用。最近的实验表明,丙泊酚改善了脑缺血动物模型的神经结局。尽管许多学者对其进行了研究,但其作用的药理机制仍不是十分清楚。因此,丙泊酚对脑缺血的明确药理学作用及其作用机制尚待进一步阐明。本文就丙泊酚药理学性质及其脑保护作用进行了简要概述。
丙泊酚是常见的静脉麻醉药物，它具有作用时间短，起效迅速，苏醒较快，没有蓄积作用，可以产生良好的镇静催眠的效应。并且丙泊酚还具有降低颅内压，减少脑耗氧及脑血流量的作用。最新研究进展表明丙泊酚具有神经保护和抗炎作用。丙泊酚对脑组织神经元的保护作用，在多种脑损伤模型的体内和体外实验中都有重要作用。本文就丙泊酚脑保护药理作用进行综述。
1、丙泊酚的药学特点
丙泊酚(Propofol)又叫异丙酚，化学名称为2,6-二异丙基苯酚，分子结构式为化学式为C12H18O，分子量是178.27，本品为无色或淡黄色澄清液体。遇光逐渐变成黄色，遇高温很快变成黄色。本品在乙醇、乙醚或内酮中极易溶解；在水中极微溶解。常与甘油、乙二胺四醋酸二钠、氢氧化钠和注射用水等混合使用，因其乳白色外观，俗称其为“牛奶”。丙泊酚的总体消除率大约为2L/分钟，主要在肝脏中进行代谢和清除，其速度主要依赖于血流量，并通过代谢物的形式从尿液中排出体外。
2、丙泊酚的合成工艺
丙泊酚的合成是以对羟基苯甲酸和异丙醇为原料，在硫酸的作用下，反应生成4-羟基-3,5-二丙基苯甲酸；在氢氧化钠存在下，在乙二醇中加热脱羧生成丙泊酚，此合成方法条件温和，生成的丙泊酚的副反应少，容易提纯，适合工业化的生产。丙泊酚的合成路线图：
3、丙泊酚脑保护药理作用及机制
抑制NLRP1-CASP1-Casp6信号通路，研究发现丙泊酚可以抑制缺氧缺糖(OGD)诱导的NLRP1和NLRP3炎性小体表达的增加。此外，caspase-1是NLRP1的下游靶点，丙泊酚通过抑制NLRP1抑制了caspase-1的激活。在卒中大脑中动脉闭塞(MCAO)模型中，注入caspase-6抑制剂可增强丙泊酚对脑梗死面积和神经功能的保护作用。
调节Bcl-2、Bax、Caspase3、Kir6.1和p-JNK的表达抑制缺氧/复氧诱导的人脑血管平滑肌细胞凋亡。缺氧再灌注后Bcl-2和p-mTOR表达明显下调，Bax、Caspase3、Kir6.1和p-JNK表达上调。P-JNK/JNK比值升高，而p-mTOR/mTOR比值相应降低。SP600125对丙泊酚的作用有增强作用，而伊波利莫可减弱丙泊酚的作用。提示丙泊酚通过诱导Bcl-2和p-mTOR的表达，抑制Bax、Caspase3、Kir6.1和p-JNK的表达，从而抑制缺氧再灌注脑损伤，从而抑制细胞凋亡。
通过JNK/Akt信号通路增加GLT-1的表达并抑制NMDAR的激活，建立海马缺氧模型，采用细胞存活率实验和细胞凋亡实验来检测丙泊酚对IBI海马神经元的保护作用。SiRNA介导的GLT-1在低氧暴露的海马神经细胞中的表达下调，导致细胞凋亡增加，JunN末端激酶(JNK)激活，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NR1和NR2B)激活增加，细胞存活率下降，Akt活性降低。丙泊酚可轻微逆转RNA干扰介导的GLT-1基因沉默对海马神经细胞存活率、JNK激活、NMDAR激活、细胞凋亡和Akt激活的影响。丙泊酚通过促进GLT-1的表达和通过JNK/Akt信号通路抑制NMDAR的激活来保护海马神经元免受IBI的影响。
抑制内质网应激减轻脑缺血再灌注损伤，内质网应激(ERS)通过caspase-12和C/EBP同源蛋白(CHOP)凋亡通路诱导脑缺血再灌注损伤后海马细胞凋亡。有研究从ERS、细胞凋亡和电生理等方面报道了丙泊酚和雌激素联合治疗对大鼠海马缺血再灌注损伤的保护作用。丙泊酚可减少自由基合成，抑制脂质过氧化，减少神经细胞凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤，改善OGD所致的神经损伤。此外，丙泊酚还能延缓OGD诱导的海马缺氧模型中顺序性群体峰电位(OPS)的消除，提高OPS的恢复率，降低缺氧损伤潜能。研究中显示，丙泊酚和雌激素联合应用表现出明显的抑制ERS、抑制早期神经细胞凋亡、促进OPS恢复和延长OPS消除的作用。脑缺血再灌注损伤的发病机制可触发ERS，导致细胞损伤或凋亡。在治疗脑缺血再灌注损伤中，抑制细胞凋亡是最重要的一步。丙泊酚可抑制脑缺血再灌注损伤的细胞凋亡。此外，脑缺血后脑组织缺氧缺糖，细胞膜受损并渗透到Ca2+，增加细胞内Ca2+内流，导致Ca2+超载。随后，Ca2+超载导致缺血时内质网Ca2+稳态的丧失，内质网Ca2+仍然从内质网释放到胞浆中，导致Ca2+依赖的蛋白酶功能紊乱，导致活力丧失。最终，蛋白质前体在内质网中积累，触发内质网激活。而丙泊酚可以维持细胞内钙稳态。
通过维持磷酸肌醇-3-激酶/Akt(PI3K/Akt)通路的活性，有研究表明，再灌注30min时给予丙泊酚10mg/kg或20mg/kg对短暂性脑缺血再灌注所致的神经损伤有明显的神经保护作用(P<0.05)。组织学和神经学数据发现，脑梗死体积缩小，神经功能障碍减弱，神经元DNA片段化受到抑制。丙泊酚10mg/kg和20mg/kg后处理对缺血区不同区域的AKt磷酸化有不同程度的调节作用，缺血半暗区P-AKt显着升高，而缺血核心区P-AKt无明显变化。研究表明，缺血核心包括皮质下结构，主要是尾壳外侧和上皮层，而相邻的腹外侧皮层被设计成半暗带。缺血前30min用选择性PI3K抑制剂Wortmannin预处理，可部分消除丙泊酚10和20mg/kg对神经保护作用。这些结果表明，丙泊酚后处理诱导的神经保护作用部分是通过PI3K/Akt信号通路介导的。在35mg/kg剂量下，丙泊酚没有明显的神经保护作用，因此丙泊酚的神经保护作用不是剂量依赖性的。
4、总结
丙泊酚脑保护药理机制包括，抑制NLRP1和NLRP3炎性小体表达的增加；控制Bcl-2等因子的表达来控制人脑血管平滑肌细胞凋亡；丙泊酚通过促进GLT-1的表达来保护海马神经元免受IBI的影响；现有大量实验证实丙泊酚还可以通过维持磷酸肌醇-3-激酶/Akt(PI3K/Akt)通路的活性来进行缺血再灌注后脑神经的保护作用。并以此为来研究新型脑保护药物，从而治疗脑损伤相关疾病。
来源：广东医学教育网